Плестазол табл. 50мг №60

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. препарат покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють за абсолютною (або максимальної дистанції ходьби - мдх) та по початковій дистанції при переміжній кульгавості (або безболісній дистанції ходьби - бдх) у тестуванні на біговій доріжці за результатами досліджень при різних навантаженнях було встановлено значне абсолютне поліпшення на 42 метри мдх. відповідає відносному поліпшенню 100% в порівнянні з плацебо. Цей ефект був дещо нижчим у пацієнтів з цукровим діабетом. м'язів та реакцію вивільнення тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту та PF-4 у тромбоцитах людини.

Дослідження продемонстрували, що цілостазол викликає оборотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективно проти ряду агрегантів (включаючи арахідонову кислоту, колаген, АДФ та адреналін), у пацієнтів воно триває до 12 годин, і після завершення прийому цилостазолу відновлення агрегації відбувалося в межах 48-96 годин без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цилостазолу на ліпіди, що циркулюють у плазмі крові. Прийом препарату знижує рівень ТГ та підвищує - ХС ЛПВЩ. Довготривале застосування препарату не викликало підвищення летальності серед пацієнтів порівняно з плацебо.

Фармакокінетика. При регулярному прийомі цилостазолу в дозі 100 мг двічі на добу у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. З _max цилостазолу та його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно підвищенню дози. Проте AUC цилостазолу та його метаболітів збільшується приблизно пропорційно дозування. Явний T _½ цилостазолу становить 10,5 год. Існує 2 головних метаболіту - дегідроцилостазол і 4'-транс-гідроксицилостазол, у яких близькі показники T _½ . Дегідрометаболіт має в 4-7 разів більш високу антитромботічну активність, ніж вихідна речовина, а 4'-транс-гідроксиметаболіт - ¹/₅ активності цилостазолу. Концентрації в плазмі крові (отримані за допомогою AUC) дегідро- та 4'-транс-гідроксиметаболітів приблизно становлять 41 і 12% концентрації цилостазолу відповідно.

Цилостазол виводиться переважно за допомогою метаболізму та подальшого виведення його метаболітів із сечею. Первинні ізоферменти цитохрому Р450, які беруть участь у його метаболізмі, CYP 3A4,меншою мірою - CYP 2C19 і ще меншою мірою - CYP 1A2. Головний шлях виведення – із сечею (74%), залишкові кількості виводяться з калом. Незначні кількості незміненого цилостазолу виводяться із сечею та менше 2% дози – у вигляді дегідроцилостазолу. Близько 30% початкової дози виводиться із сечею як 4'-транс-гідроксиметаболіт. Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден з яких не перевищує 5% від загальної кількості.

Цилостазол зв'язується з білками плазми крові на 95-98%, переважно з альбуміном. Дегідрометаболіт та 4'-транс-гідроксиметаболіт — на 97,4 та 66% відповідно.

Відсутні дані щодо здатності цилостазолу індукувати мікросомальні ферменти печінки. Фармакокінетика цілостазолу та його метаболітів не залежала значною мірою від віку чи статі пацієнтів 50–80 років.

У осіб з тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу була на 27% вищою, З _max на 29% нижче і AUC на 39% менше, ніж у осіб з нормальною функцією нирок. З _max дегідрометаболіту була на 41% нижче, а AUC — на 47% менше у пацієнтів з тяжкими порушеннями нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. З _max 4'-транс-гідроксицилостазолу була на 173% вищою, а AUC на 209% більше у осіб з тяжкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів з помірною та тяжкою печінковою недостатністю.

Показання

Для збільшення максимальної безболісної дистанції ходьби у хворих з переміжною кульгавістю, що не мають болю у спокої та ознак некрозу периферичних тканин (захворювання периферичних артерій, стадія ii по фонтейну).

Застосування

Рекомендована доза — по 100 мг двічі на добу. таблетки приймають за 30 хв до або через 2 години після їжі вранці і ввечері.

Прийом препарату під час їжі може підвищувати його _max в плазмі крові, що збільшує ризик побічних реакцій. Значне покращення стану пацієнтів спостерігається після прийому препарату протягом 16–24 тижнів, іноді його відзначали вже після 4–12 тижнів лікування. Якщо протягом 6 місяців терапія не була ефективною, лікар повинен призначити інше лікування.

Ниркова та печінкова недостатність. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну 25 мл/хв та легкою печінковою недостатністю спеціальна корекція дози не потрібна.

Пацієнти похилого віку. Немає потреби у корекції дози для цієї категорії пацієнтів.

Діти. Препарат не рекомендується призначати дітям через відсутність даних щодо безпеки та ефективності застосування.

Протипоказання

Відома підвищена чутливість до цилостазолу або будь-якого компонента препарату,тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≤25 мл/хв), помірна або тяжка печінкова недостатність, застійна серцева недостатність, вагітність, будь-яка відома схильність до кровотечі (наприклад виразка шлунка або дванадцятипалої кишки у стадії загострення, нещодавній геморагічний імесульт) проліферативна форма діабетичної ретинопатії, слабко контрольована аг). протипоказано призначати пацієнтам із шлуночковою тахікардією, шлуночковою фібриляцією або мультилокулярною шлуночковою ектопією, які проходили або не проходили відповідну терапію; з подовженням інтервалу q-t.

Побічні ефекти

При застосуванні цилостазолу іноді можуть виникнути небажані ефекти, наведені нижче.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: часто – гематоми; нечасто – анемія; рідко – подовжений час кровотечі, тромбоцитоз; поодинокі - схильність до кровотечі, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія.

З боку імунної системи: нечасто – алергічні реакції.

З боку травної системи та метаболізму: часто — набряк (периферичний або набряк обличчя); нечасто – гіперглікемія, цукровий діабет; поодинокі випадки – анорексія.

Порушення психіки: нечасто тривога.

З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто - запаморочення; нечасто - безсоння, незвичайні сновидіння; поодинокі випадки – парез, гіпестезія.

З боку органу зору: поодинокі випадки – кон'юнктивіт.

З боку органу слуху: поодинокі випадки - шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: часто - серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночкові екстрасистоли; нечасто – інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, втрата свідомості, крововилив у око, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, невизначені кровотечі, ортостатична гіпотензія; поодинокі випадки - припливи, гіпертензія, гіпотензія, мозкові крововиливи, легеневі крововиливи, м'язові крововиливи, крововиливи в дихальні шляхи, підшкірні крововиливи.

З боку дихальних шляхів: часто - риніт, фарингіт; нечасто - задишка, пневмонія, кашель; поодинокі випадки-інтерстиціальна пневмонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — діарея, порушення випорожнень; часто – нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі; нечасто – гастрит.

З боку гепатобіліарної системи: поодинокі випадки – гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто — висипання, свербіж; поодинокі випадки – екзема, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив'янка.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко – ниркова недостатність, порушення функції нирок; поодинокі випадки – гематурія, півлакіурія.

Загальні порушення: часто - біль у грудях, астенія; нечасто - міалгія, озноб; поодинокі випадки – гіпертермія, нездужання, біль.

Лабораторні дослідження: поодинокі випадки – підвищення рівня сечової кислоти, сечовини, креатиніну.

Збільшення кількості випадків серцебиття та периферичних набряків спостерігалося, коли цилостазол застосовували одночасно з іншими вазодилататорами, які можуть спричинити рефлекторну тахікардію, наприклад, з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.

Особливі вказівки

Пацієнта необхідно попередити про необхідність звернутися до лікаря у разі появи кровотеч або гематом під час терапії. при появі кровотечі очей прийом цилостазолу необхідно припинити.

Оскільки препарат здатний пригнічувати агрегацію тромбоцитів, підвищується ризик виникнення кровотеч під час хірургічних втручань (включаючи незначні, наприклад, видалення зуба). Якщо пацієнту необхідно провести таке втручання та антиагрегаційний ефект є небажаним, прийом цилостазолу слід припинити за 5 днів до операції.

Надходили окремі повідомлення про гематологічні відхилення, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію та апластичну анемію. Більшість пацієнтів одужували після припинення прийому цилостазолу. Однак кілька випадків панцитопенії та апластичної анемії мали летальний кінець.

Пацієнта слід попередити про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, які можуть свідчити про ранній розвиток патологічних змін крові, таких як гіпертермія та біль у горлі. Необхідно провести повний аналіз крові, якщо є підозри на інфекцію чи будь-які інші клінічні ознаки патологічних змін крові. Прийом цилостазолу слід припинити у разі наявності клінічних чи лабораторних доказів патологічних змін крові.

Необхідна обережність при одночасному застосуванні цилостазолу з інгібіторами або індукторами CYP 3A4, CYP 2C19 або субстратами CYP 3A4.

Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із передсердною або шлуночковою ектопією, фібриляцією або тріпотінням передсердь.

Необхідно дотримуватися запобіжних заходів при поєднаному прийомі цилостазолу з будь-якими іншими лікарськими засобами, які можуть знижувати АТ, оскільки існує ризик адитивного гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.

Слід бути обережними при призначенні цилостазолу з будь-якими іншими антитромботичними засобами.

Ефект гальмування розвитку інсульту, який виявляє цей препарат,не досліджували при безсимптомному ішемічному інсульті.

Застосування у період вагітності та годування груддю. Відсутні підтверджені дані щодо застосування цилостазолу у вагітних, потенційний ризик невідомий. Препарат не застосовують у вагітних.

Цилостазол може проникати в грудне молоко, точних даних немає. З огляду на можливий негативний вплив на новонароджених застосування препарату в період годування груддю не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Слід бути обережним, оскільки при прийомі лікарського засобу можливе запаморочення.

Взаємодія

Антитромботичні засоби. цилостазол є інгібітором фде ІІІ з антитромбоцитарною активністю. його застосування у здорових осіб у дозуванні 150 мг протягом 5 днів не призводило до подовження часу кровотечі Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Сполучене застосування з АСК протягом короткого часу (до 4 днів) було пов'язане з підвищенням на 23–25% пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів порівняно з прийомом лише АСК. Не спостерігалося очевидних тенденцій до підвищення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, які приймали АСК та цилостазол, порівняно з хворими, які приймали плацебо та еквівалентні дози АСК.

Клопідогрель та інші антитромботичні засоби. Поєднаний прийом цилостазолу та клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПВ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТВ). Всі здорові учасники досліджень мали подовжений час кровотечі при прийомі клопідогрелю як монотерапію та при комбінованому застосуванні з цилостазолом, що не призводило до значного сумарного впливу на час кровотечі. Проте слід бути обережним при комбінованому застосуванні цилостазолу з будь-якими антитромботичними лікарськими засобами. Необхідно розглянути можливість періодичного моніторингу кровотечі. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, які отримують багатокомпонентну антитромботичну терапію.

Пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин). При одноразовому прийомі не виявлено пригнічення метаболізму варфарину або впливу на параметри коагуляції (ПВ, АЧТВ, час кровотечі). Проте рекомендується бути обережними у пацієнтів, які приймають цилостазол з будь-яким антикоагуляційним препаратом, та проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості виникнення кровотечі.

Інгібітори цитохрому Р450. Цилостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, особливо CYP 3A4 та CYP 2C19, і меншою – CYP 1A2. Дегідрометаболіт, який має антитромботичну активність, що в 4–7 разів перевищує таку цілостазолу, ймовірно,утворюється головним чином під дією CYP 3A4. 4'-Транс-гідроксиметаболіт з активністю ¹ / ₅ цилостазолу, ймовірно, утворюється за допомогою CYP 2C19. Таким чином, лікарські засоби, які пригнічують CYP 3A4 (наприклад деякі макроліди, азолові протигрибкові препарати, інгібітори протеаз) або CYP 2C19 (наприклад інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32 і 42% відповідно і можуть посилювати. Можливо, необхідно буде знизити дозу цилостазолу до 50 мг 2 рази на добу в залежності від індивідуальної ефективності та переносимості.

Прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування еритроміцину (помірний інгібітор CYP 3A4) 500 мг 3 рази на добу призводив до збільшення AUC цилостазолу до 74%, яке супроводжувалося зменшенням на 24% AUC його дегідромету з помітним збільшенням AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту.

Поєднаний прийом одноразових доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP 3A4) 400 мг і цилостазолу 100 мг призводив до збільшення AUC цилостазолу на 117%, яке супроводжувалося зменшенням на 15% AUC дегідрометаболіту та збільшенням транс-гідроксиметаболіту, що підвищувало загальну фармакологічну активність на 32% порівняно з монотерапією цилостазолом.

Застосування 100 мг цилостазолу 2 рази на добу з дилтіаземом (інгібітор CYP 3A4) 180 мг 1 раз на добу призводило до збільшення AUC цилостазолу на 44%. Поєднаний прийом не впливав на експозицію дегідрометаболіту, але збільшував AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту на 40%. У пацієнтів одночасний прийом з дилтіаземом спричиняв збільшення AUC цилостазолу на 53%.

Застосування одноразової дози 100 мг цилостазолу з 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP 3A4) не мало помітного ефекту на фармакокінетику цилостазолу.

Одноразовий прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування омепразолу (інгібітор CYP 2C19) 40 мг 1 раз на добу збільшував AUC цилостазолу до 26%, що супроводжувалося збільшенням на 69% AUC дегідрометаболіту та зменшенням на AUC 4'-транс-гідроксиметаболіту, що в результаті підвищувало загальну фармакологічну активність на 42% порівняно з монотерапією цилостазолом.

Субстрати ферменту цитохрому Р450. Було відмічено збільшення цилостазолу AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP 3A4) та його β-гідроксикислоти до 70%. Необхідно бути обережними при поєднаному прийомі цилостазолу з субстратами CYP 3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Необхідна обережність у разі поєднаного застосування із симвастатином.

Індуктори ферменту цитохрому Р450. Вплив індукторів CYP 3A4 та CYP 2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин та препарати звіробою) на фармакокінетику цилостазолу не досліджували.Теоретично антитромботична дія може змінюватися, тому необхідно проводити моніторинг у разі застосування цилостазолу з індукторами Р450.

Під час досліджень тютюнопаління (що індукує CYP 1A2) знижувало концентрацію цилостазолу в плазмі крові на 18%.

Передозування

Інформація про гостре передозування обмежена. можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія та аритмія. пацієнтів слід спостерігати та проводити підтримуючу терапію. необхідно спорожнити шлунок за допомогою індукції блювоти чи промивання.

Умови зберігання

При температурі не вище 25 °С.