Дифорс 80 табл. п/о 5мг/80мг №30

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. дифорс містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю пекло у пацієнтів з есенціальною аг : амлодипін відноситься до класу антагоністів кальцію, а валсартан - до класу антагоністів ангіотензину іі. іонів кальцію в гладких м'язах серця і судин. і гладких м'язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в ці клітини через іонні специфічні канали.

Після введення в терапевтичних дозах пацієнтам з есенціальною артеріальною гіпертензією амлодипін викликає вазодилатацію, яка призводить до зниження артеріального тиску в положеннях хворого сидячи і стоячи. Таке зниження АТ не супроводжується суттєвою зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому дозуванні.

Ефект корелює з концентраціями в плазмі у пацієнтів молодого та літнього віку.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору та підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми крові без змін фільтрованої фракції або протеїнурії.

Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, загалом показали невелике підвищення серцевого індексу без суттєвого впливу на dP/dt або на лівошлуночковий та діастолічний тиск або об'єм. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не проявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах у інтактних тварин і людей, навіть при поєднаному введенні з β-адреноблокаторами.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла та передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людей. При застосуванні амлодипіну в комбінації з β-адреноблокаторами у пацієнтів з есенціальною АГ або стенокардією змін показників ЕКГ не відзначалося.

Спостерігалися позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ІХС, підтвердженою ангіографічно.

Валсартан.Валсартан є активним та специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, призначеним для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ ₁, які рідко поширені та відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ ₁ -рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ ₂ -рецептори, що врівноважує ефект АТ ₁ -рецепторів. Валсартан не проявляє будь-якої часткової активності агоніста щодо АТ ₁ -рецепторів і має набагато більшу (приблизно в 20 000 разів) спорідненість до АТ ₁ -рецепторів, ніж до АТ < sub>2-рецепторів.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кінінази ІІ, який перетворює ангіотензин І на ангіотензин ІІ та руйнує брадикінін.

Відомо, що прийом валсартану знижує рівень госпіталізації пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (клас II–IV за NYHA). Значніший ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або блокатори β-адренорецепторів. Також встановлено, що прийом валсартану знижував серцево-судинну смертність у клінічно стабільних пацієнтів із патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Відомо, що у двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА). У цих дослідженнях при порівнянні з монотерапією не виявлено значних позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та смертність, однак було встановлено підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З урахуванням схожості фармакокінетичних властивостей, дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ або АРА. Таким чином, не слід одночасно приймати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією. Не виявлено побічних ефектів, зумовлених брадикініном. Валсартан не вступає у взаємодію та не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення препарату пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості пацієнтів після призначення внутрішньоразової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 год, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4-6 год.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 год. після прийому разової дози.За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2-4 тижнів і зберігається на досягнутому рівні протягом тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або інших побічних клінічних явищ.

Валсартан/амлодипін. Комбінація амлодипіну бесилат/валсартан у пацієнтів з артеріальною гіпертензією викликає антигіпертензивний ефект протягом близько 24 годин. Раптова відміна препарату не призводить до швидкого підвищення артеріального тиску.

У пацієнтів, у яких АТ адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль АТ при зменшенні набряків.

Фармакокінетика

Лінійність. Валсартан та амлодипін виявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін

Всмоктування. Після внутрішнього застосування в терапевтичних дозах амлодипіну окремо C _max у плазмі крові досягається протягом 6-12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить 64-80%. Їжа суттєво впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об'єм розподілу становить близько 21 л/кг. Відомо, що в дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що у пацієнтів з есенціальною артеріальною гіпертензією близько 97,5% циркулюючого препарату зв'язується з білками плазми.

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (близько 90%) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з T _½ близько 30-50 год. Рівноважні рівні в плазмі крові досягаються після постійного виведення протягом 7-8 днів. 10% початкового амлодипіну та 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо C валсартану в плазмі крові досягається протягом 2-4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23%. Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC (концентрація в плазмі крові - час), приблизно на 40%, а C _max в плазмі крові - на 50%, хоча через 8 годин після застосування концентрація валсартану в плазмі крові однакова для групи, що приймає препарат натще, та групи пацієнтів, які приймають препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від їди.

Розподіл. Рівноважний обсяг розподілу валсартану після внутрішньовенного введення становить близько 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється в тканинах неінтенсивно. Валсартан міцно зв'язується з білками плазми (94-97%), головним чином з сироватковим альбуміном.

Біотрансформація. Валсартан не трансформується значною мірою,оскільки лише 20% дози перетворюється на метаболіти. У плазмі в низьких концентраціях (10% AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.

Виведення. Для валсартану характерна мультиекспоненційна кінетика виведення (T_½α1 год і T_½β близько 9 год). Валсартан виводиться, головним чином, у незміненому стані з калом (близько 83% дози) та сечею (близько 13% дози). Після внутрішньовенного введення кліренс валсартану в плазмі становить близько 2 л/год, а його ренальний кліренс - близько 0,62 л/год (близько 30% загального кліренсу). T _½ валсартану - 6 год.

Валсартан/амлодипін. Після перорального застосування препарату Діфорс C _max у плазмі крові валсартану та амлодипіну досягається за 3 та 6–8 годин відповідно. Швидкість та ступінь всмоктування препарату Діфорс еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні окремо.

Особливі популяції пацієнтів

Діти. Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.

Пацієнти похилого віку (від 65 років). Час досягнення C _max амлодипіну в плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодого та літнього віку. У пацієнтів похилого віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до підвищення AUC та подовження T_½. Середня системна AUC валсартану в осіб похилого віку на 70% вища, ніж у пацієнтів молодого віку, тому необхідно бути обережними при підвищенні дози.

Ниркова недостатність. Порушення функції нирок суттєво не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося щодо сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30% загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок та системною експозицією валсартану не відзначали. Тому пацієнти зі слабкими та помірними порушеннями функції нирок приймають звичайну початкову дозу.

Порушення функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40-60%. У середньому у пацієнтів з легкими та помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти із захворюваннями печінки повинні бути обережними при застосуванні препарату.

Показання

Есенційна АГ у пацієнтів, які не регулюються за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

Застосування

Пацієнти, у яких пекло не регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію препаратом дифорс.рекомендована доза – 1 таблетка на добу. дифорс приймають незалежно від їди, запиваючи невеликою кількістю води.

Пацієнтів, які приймають валсартан та амлодипін окремо, можна перевести на Дифорс, що містить ті ж дози компонентів. Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози окремих компонентів (тобто амлодипіну та валсартану). У разі клінічної потреби можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими дозами.

Максимальна добова доза – 1 таблетка препарату Діфорс 80 або 1 таблетка препарату Діфорс 160, або 1 таблетка Діфорса XL (максимально допустимі дози компонентів препарату – 10 мг за вмістом амлодипіну, 320 мг за вмістом валсартану).

Дозування в окремих групах пацієнтів

Порушення функції нирок. Препарат Діфорс протипоказаний пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок. Для пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок немає потреби у корекції дози препарату Діфорс. У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня тяжкості рекомендується контролювати рівні калію та креатиніну у крові.

Одночасне застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказане пацієнтам з порушенням функції нирок (СКФ 60 мг/хв/1,73 м ²).

Цукровий діабет. Одночасне застосування препарату Діфорс з аліскіреном протипоказане пацієнтам із цукровим діабетом.

Порушення функції печінки. З обережністю слід застосовувати Діфорс у пацієнтів з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями печінки без холестазу становить 80 мг валсартану. Рекомендації щодо дозування амлодипіну для пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки не розроблені.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Для пацієнтів похилого віку рекомендовані звичайні дозові схеми, проте слід бути обережними при підвищенні дози препарату.

Педіатричні популяції. Безпеку та ефективність застосування препарату Діфорс у дітей (до 18 років) не досліджували. Дані відсутні.

Діти. Дослідження лікування цим препаратом дітей (віком до 18 років) не проводили. Тому до отримання повнішої інформації препарат Дифорс не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або будь-якого з компонентів препарату.

Тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.

Тяжкі порушення функції нирок (швидкість гломерулярної фільтрації (СГФ) 30 мл/хв/1,73 м ²).

Протипоказано пацієнтам, які перебувають на діалізі.

Протипоказано одночасне застосування АРА, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (СГФ60 мл/хв/1,73 м ²).

Протипоказано вагітним та жінкам, які планують вагітність (див. Застосування у період вагітності та годування груддю).

Тяжка гіпотензія.

Шок (включаючи кардіогенний).

Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія та стеноз аорти тяжкого ступеня).

Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Побічні ефекти

Побічні реакції, які спостерігалися найчастіше або були значними або важкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м'яких тканин, набряки особи, периферичні набряки, підвищена втома, почервоніння обличчя, астенія та припливи.

Нижченаведені побічні реакції класифіковані за системами органів та частотою виникнення. Частоту виникнення побічних реакцій оцінювали за такими критеріями: дуже часто (≥1/10); часто (1/100–≤1/10); нечасто (1/1000-≤1/100); рідко (1/10 000-≤1/1000); дуже рідко (1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Для кожної частоти в групі побічні реакції наведені в порядку зменшення значущості.

Інфекції: часто – назофарингіт, грип.

З боку імунної системи: рідко – гіперчутливість.

Порушення харчування та метаболізму: часто — гіпокаліємія; нечасто – анорексія, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпонатріємія.

З боку органу зору: рідко – порушення зору; нечасто – погіршення зору.

З боку психіки: рідко – збудження.

З боку нервової системи: часто - головний біль; нечасто - порушення координації, запаморочення, сонливість, постуральне запаморочення, парестезія.

З боку органу слуху та лабіринту: нечасто — запаморочення; рідко – шум у вухах.

З боку серця: нечасто – тахікардія, відчуття серцебиття; рідко - непритомність.

З боку судин: нечасто – ортостатична гіпотензія; рідко – артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто — кашель, біль у горлі та гортані.

З боку системи травлення: нечасто — абдомінальний дискомфорт і біль у верхніх відділах живота, запор, діарея, нудота, сухість у роті.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — висипання на шкірі,еритема; рідко - підвищене потовиділення, кропив'янка, висип, свербіж.

З боку кістково-м'язової системи: нечасто — припухлість суглобів, біль у спині, артралгія; рідко – м'язові судоми, відчуття тяжкості у м'язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідко – прискорене сечовипускання, поліурія, підвищення рівня азоту сечовини у крові.

Порушення репродуктивної системи: рідко – порушення еректильної функції.

Загальні порушення: часто набряки, набряк м'яких тканин, набряк обличчя, периферичний набряк, підвищена стомлюваність, припливи, астенія, гіперемія.

Додаткова інформація щодо комбінації. Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію амлодипін/валсартан, загалом відзначали з меншою частотою (5,1%), ніж на фоні застосування амлодипіну окремо.

Додаткова інформація щодо компонентів препарату. Небажані реакції, які раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів препарату (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати при застосуванні препарату Діфорс, навіть якщо вони не були відмічені під час проведених клінічних досліджень або постмаркетингового періоду.

Амлодипін: часто — блювання, сонливість, запаморочення, відчуття серцебиття, біль у животі, нудота, припухлість щиколоток; нечасто - безсоння, зміна настрою (включаючи тривогу), депресія, тремор, дисгевзія, непритомність, гіпостезія, порушення зору (включаючи диплопію), шум у вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміни кольору гіпергідроз, свербіж, екзантема, міалгія, м'язові судоми, біль, порушення сечовипускання, підвищення частоти сечовипускання, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла; рідко - сплутаність свідомості; дуже рідко — лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції, гіперглікемія, гіпертензія, периферична нейропатія, іноді у пацієнтів, особливо з тяжкою обструктивною атеросклеротичною хворобою серця, підвищувалися частота, тривалість і тяжкість стенокардії або гострого інфаркту міо дози; аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівня ферментів печінки, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, кропивниця, ексфоліа, ість зазвичай пов'язані з холестазом. Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан. Нижченаведені додаткові побічні явища визначалися в ході випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового зв'язку з препаратом, що вивчається.

Частота невідома — зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в плазмі крові, підвищення рівня печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в плазмі крові, ниркова недостатність та порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в плазмі, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.

Особливості застосування

Безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або ОЦК. У пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4%) відмічена надмірна гіпотензія. У пацієнтів з активованою РААС (зі зниженим вмістом натрію та/або ОЦК, які отримують високі дози діуретиків), які приймають блокатори рецепторів ангіотензинових, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендуються корекція цього стану перед застосуванням Дифорсу або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

У разі виникнення артеріальної гіпотензії при застосуванні пропарату Дифорс пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, провести внутрішньовенну інфузію фізіологічного розчину. Лікування продовжувати до стабілізації артеріального тиску.

Гіперкаліємія. Слід обережно проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.). Якщо застосування лікарського засобу, що впливає на рівень калію, вважається за необхідне у поєднанні з валсартаном, рекомендується контроль рівня калію в плазмі крові.

Стеноз ниркової артерії. Відсутні дані щодо застосування препарату Діфорс у пацієнтів з одно- або двостороннім стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в плазмі можуть підвищуватися.

Трансплантація нирки. Немає досвіду безпечного застосування препарату Діфорс у пацієнтів із нещодавно перенесеною трансплантацією нирки.

Порушення функції печінки. Валсартан виводиться головним чином у незміненому вигляді з жовчю. T _½ амлодипіну збільшується і показник AUC (концентрація в плазмі крові – час) вищий у пацієнтів з ураженнями функції печінки; рекомендації щодо дозування не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні препарату Діфорс у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та помірного ступеня тяжкості або обструктивними захворюваннями жовчного міхура. Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легким або помірним порушенням печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Порушення функції нирок. Щодо застосування препарату Діфорс у пацієнтів з порушенням функції нирок див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та ЗАСТОСУВАННЯ.Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ 30 мл/хв/1,73 м ²) корекції дози не потрібно. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію та креатиніну у крові. Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном, протипоказане пацієнтам з порушеннями функції нирок (СКФ 60 мг/хв/1,73 м ² ).

Ангіоневротичний набряк. Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, які можуть призвести до обструкції дихальних шляхів, та/або набряк обличчя, губ, глотки та/або язика відзначали у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали набряк Квінке в анамнезі при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування препарату Діфорс слід негайно припинити при набряку Квінке, повторне застосування не рекомендовано.

Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину ІІ валсартану, оскільки їх РААС порушено у зв'язку з основними захворюваннями.

Серцева недостатність/після перенесеного інфаркту міокарда. Внаслідок пригнічення РААС у чутливих пацієнтів можливі порушення функції нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функція нирок може залежати від активності РААС, застосування інгібіторів АПФ та АРА викликало розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (в окремих випадках) ГНН та/або смерть. Подібні результати спостерігалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок. Відомо, що у довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III та IV за класифікацією NYHA при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, проте не виявлено значної різниці у появі погіршення серцевої недостатності. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони підвищують ризик серцево-судинних подій, набряку легких та летальних випадків.

Стеноз аорти та мітрального клапана. Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними мають бути пацієнти, у яких виявлено виражений стеноз аорти невисокого ступеня або стеноз мітрального клапана.

Подвійна блокада РААС. Існують дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи ГНН). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.Якщо подвійна блокада абсолютно необхідна, її слід проводити виключно під наглядом фахівця, із здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрації електролітів і АТ. Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та АРА у пацієнтів з діабетичною нефропатією. Застосування препарату Діфорс не вивчалося у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Дифорс протипоказано застосовувати вагітним та жінкам, які планують вагітність. Лікарям слід попередити жінок, які планують вагітність, про потенційний ризик для майбутньої дитини при прийомі препарату та призначити таким пацієнткам альтернативну антигіпертензивну терапію із встановленим профілем безпеки щодо застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена ​​в процесі терапії, прийом Дифорсу слід негайно припинити та при необхідності замінити іншим лікарським засобом із встановленим профілем безпеки щодо застосування у вагітних.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ у І триместр вагітності не були переконливими; проте деяке підвищення ризику виключати не можна. Відомо, що застосування АРА II у II та III триместрах вагітності індукує у плода людини фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо з ІІ триместру вагітності застосовували АРА II, рекомендується УЗД функції нирок та стану кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРА II, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку гіпотензії.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає валсартан або амлодипін у грудне молоко, тому не рекомендується застосовувати препарат під час годування груддю; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо у разі годування груддю новонароджених чи недоношених дітей. Якщо терапія препаратом необхідна матері, годування груддю слід припинити.

Фертильність. Клінічні дослідження впливу фертильність не проводилися.

Валсартан. Відомо, що валсартан не викликав небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах 200 мг/кг/добу. Дана доза в 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини в перерахунку на мг/м ² (у розрахунках використовувалася доза 320 мг/добу для перорального прийому пацієнтом з масою тіла 60 кг).

Амлодипін. У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів,повідомлялося про випадки оборотних біохімічних змін у головках сперматозоїдів. Клінічних даних щодо впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. Відомо, що в одному із досліджень на щурах виявлено небажані реакції з боку фертильності самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У пацієнтів, які приймають Дифорс, можуть виникати запаморочення або почуття слабкості після прийому препарату, тому вони повинні враховувати це під час керування транспортними засобами та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, біль голови, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

Взаємодія

Медикаментозні взаємодії. дослідження міжлікових взаємодій препарату дифорсу з іншими лікарськими засобами не проводились.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними

Інші гіпотензивні препарати. Часто застосовувані гіпотензивні препарати (наприклад, блокатори α-адренорецепторів, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть викликати появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад трициклічні антидепресанти, блокатори α-адренорецепторів, які застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози). .

Взаємодія, пов'язана з амлодипіном

Одночасне застосування не рекомендується

Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів може бути підвищена біодоступність, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту препарату.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними

Інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування амлодипіну з більш-менш потужними інгібіторами CYP 3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими засобами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів похилого віку. Можуть знадобитися клінічний моніторинг та корекція доз.

Індуктори CYP 3A4 (протисудомні препарати (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum)). Немає досліджень щодо ефектів індукторів CYP 3A4 на амлодипін.

Супутнє застосування індукторів CYP 3A4 (наприклад, рифампіцину, звіробою звичайного (Hypericum perforatum)) може призвести до зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові. Рекомендується обережно застосовувати амлодипін з індукторами CYP 3A4.

Сімвастатин. Багаторазове застосування доз до 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які застосовують амлодипін.

Дантролен (інфузії). Відомо, що у тварин відзначали летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв'язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену внутрішньовенно. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, у пацієнтів, схильних до розвитку злоякісної гіпертермії та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними

Інші. У ході клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину чи циклоспорину.

Взаємодії, пов'язані з валсартаном

Одночасне застосування не рекомендовано

Літій. При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або АРА II, включаючи валсартан, спостерігалося оборотне підвищення плазмових концентрацій літію та його токсичності. Одночасне застосування валсартану та літію не рекомендується. Якщо застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати рівень літію в плазмі крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при одночасному застосуванні препарату Діфорс та діуретиків.

Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки, замінники солі, що містять калій, та інші препарати, які можуть підвищувати рівень калію. Якщо лікарські засоби, які впливають на калієві канали, призначають у комбінації з валсартаном, необхідно передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі.

Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними

НПЗП, у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (3 г на добу) та неселективні НПЗП. При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II та нестероїдних протизапальних засобів можливе послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє застосування антагоністів ангіотензину II та нестероїдних протизапальних засобів підвищує ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в плазмі крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок та забезпечувати належний рівень води в організмі пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин,циклоспорин) або еффлюксного переносника (ритонавір). За результатами досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом для печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1/ОАТР1В3 та еффлюксного печінкового транспортера MRP2. Одночасне застосування інгібіторів транспортера захоплення (наприклад, рифампіцину, циклоспорину) або транспортера виведення (наприклад, ритонавіру) може збільшити системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном. Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену призводить до підвищення частоти виникнення таких небажаних ефектів, як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), порівняно з лікуванням одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому одночасне застосування АРА, включаючи валсартан або інгібіторів АПФ з аліскіреном, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (СКФ 60 мл/хв/1,73 м ² ).

Інші. При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими препаратами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлортіазид, амлодипін, глібенкламід.

Передозування

Симптоми. на сьогодні немає досвіду вивчення передозування препарату дифорс. далі наведено інформацію, що стосується діючих речовин препарату.

Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена гіпотензія з запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до периферичної вазодилатації, що наростає, і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. При передозуванні амлодипіну повідомлялося про значну та потенційно пролонговану системну гіпотензію, аж до шоку та летального результату.

Лікування. Якщо препарат прийнятий нещодавно, слід спричинити блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля одразу або протягом 2 годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, викликана передозуванням Дифорсу, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої та дихальної функцій, підняття нижніх кінцівок, увага до ОЦК та сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу